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Am J Respir Crit Care Med | 苏金/罗群/王欣璐证实成纤维细胞激活标志物在间质性肺病早诊中的临床价值
作者:  发表日期:2022/12/1  浏览次数:127

近日,实验室苏金课题组与罗群教授及附一院核医学科王欣璐主任合作,在间质性肺病(ILD)早诊标志物领域有重要新发现,相关研究成果以 “Comprehensive analysis of fibroblast activation protein (FAP) expression in interstitial lung diseases (ILDs)”为题发表在 Am J Respir Crit Care Med (IF:30.528)杂志上。该研究借助多种技术手段,证实了成纤维细胞激活蛋白(FAP)在ILD患者纤维化活跃期高表达。进一步的临床备案PET/CT研究表明,靶向FAP的核药探针可无创动态监控活化成纤维细胞在体内的位置及丰度,且其信号强度与肺功能下降呈正相关。该研究不仅为ILD患者纤维化活跃度的评价提供了灵敏的可视化早诊技术,还为预警疾病的进展及提供了方法。

该研究论文第一作者为广州医科大学杨鹏辉、方琪、傅振利、李佳等,通讯作者为苏金教授、罗群教授和王欣璐教授。该工作受广州呼吸健康研究院自主课题重点项目和广东省科技厅新冠专项的资助。

研究背景和意义

目前临床常用的肺纤维化诊断手段主要包括:肺活检和高分辨率CT(HRCT)。肺活检后的病理虽说是诊断的“金标准”,但活检的有创性及导致疾病加重的风险一直限制该手段的广泛应用。HRCT对纤维化的诊断需要肺部呈现“条索”或“蜂窝”样的结构,而这时纤维形成已进入不可逆的中晚期 (Stage3或Stage4,图 1)。近十年,全球共开展了145项针对IPF的临床试验,但只有两种相对有效却无法提高患者总体生存率的药物,在全球无抗纤维化药物可用的背景下于2014年获批。有专家在柳叶刀呼吸撰文分析,IPF药物开发的高失败率与诊断的滞后直接相关。

成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein,FAP)被证实特异高表达于多种疾病状态下的活化成纤维细胞。特异识别FAP胞外区的化合物(FAPI)在用于药物开发失败后,于2019年被德国海德堡大学的核化学专家偶联正电子核素 68 Ga,成功用于28种人类肿瘤的成像,这一突破性进展也被评选为核医学2019年的年度进展。

图 1纤维化进程不同阶段病理特征分析

研究结果

本研究首先利用肺移植及肺活检的组织标本证实了FAP在不同类型ILD的高表达,结合单细胞转录组数据发现,在ILD肺组织中有91%的FAP阳性细胞均为成纤维细胞。在前期基础研究的支撑下,招募了我院83名ILD患者进行了靶向FAP的PET/CT研究,发现核药探针在IPF和non-IPF患者的成像特征存在显著差异。进一步与肺功能进行关联性分析发现,核素信号摄取的总体积SUVtotal与肺功能呈显著相关,而肿瘤患者PET/CT常用的评价参数SUVmean则与肺功能无关。

研究创新性及临床意义

① 为无创灵敏的可视化PET/CT技术用于监控肺纤维化活跃度提供了依据,有望改写肺纤维化诊断的指南;

② 是重点实验室基础研究成果快速转化临床的范例之一;

③ 为肺纤维化血液学标志物的发现提供了思路,目前关于血液FAP自身抗体的检测已获中国和香港区域发明专利的授权(ZL 202011236638.7,HK40039496),开发的基于免疫荧光技术的FAP自身抗体检测试剂盒也启动与金域的LDT(实验室自建检测)模式合作。

④ 为其他类型肺间质纤维化(如肺移植后慢排)的早诊提供了思路和借鉴。



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